Mélatonine et insomnie de sevrage : ce que dit vraiment la recherche

L'insomnie est l'un des symptômes les plus pénibles et les plus persistants du sevrage des benzodiazépines. La mélatonine, hormone naturelle du sommeil, est souvent évoquée comme aide possible. Cette page explique ce qu'elle est réellement, pourquoi son mécanisme est fondamentalement différent de celui des hypnotiques, comment elle est réglementée en France, ce que montrent précisément les études sur l'insomnie et sur l'aide à l'arrêt des benzos — avec les chiffres, les divergences, et ce qu'il faut savoir avant d'en prendre.

Qu'est-ce que la mélatonine ? Hormone circadienne, pas sédatif

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone produite par la glande pinéale, principalement la nuit, en réponse à l'obscurité détectée par la rétine. Elle est synthétisée à partir du tryptophane via la sérotonine, et sa sécrétion atteint son pic entre 2 h et 4 h du matin, avant de s'effacer au lever du soleil.

Elle joue un rôle central dans la régulation du rythme circadien — l'horloge biologique interne qui gouverne les cycles veille-sommeil, la température corporelle, la libération d'autres hormones et de nombreuses fonctions métaboliques. Elle ne "fait" pas dormir au sens sédatif du terme : elle signale à l'organisme que la nuit est venue, en agissant sur des récepteurs MT1 et MT2 dans le noyau suprachiasmatique (l'horloge centrale du cerveau) et dans d'autres structures.

C'est cette différence fondamentale avec les hypnotiques classiques qui rend son profil potentiellement intéressant dans le sevrage :

• Les benzodiazépines agissent sur les récepteurs GABA-A, en potentialisant l'inhibition généralisée du système nerveux central. C'est de là que viennent la tolérance, la dépendance et le syndrome de sevrage.
• La mélatonine n'a aucune action sur le système GABA. Elle ne crée pas de tolérance ni de dépendance. En revanche, elle ne traite pas non plus les symptômes neurologiques du sevrage (anxiété, tremblements, hyperexcitabilité).

Après un usage prolongé de benzodiazépines, le rythme circadien est fréquemment perturbé : le cycle veille-sommeil est désorganisé, la sécrétion naturelle de mélatonine est altérée. C'est dans ce contexte que l'hypothèse de la supplémentation prend sens — non comme substitution, mais comme aide à la resynchronisation.

Statut en France : complément alimentaire ou médicament ?

En France, le statut réglementaire de la mélatonine dépend strictement de la dose journalière :

• Moins de 2 mg par jour — la mélatonine peut être commercialisée comme complément alimentaire, en vente libre en pharmacie, parapharmacie ou sur internet, sans ordonnance. L'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) reconnaît deux allégations autorisées à ces doses : réduction du temps d'endormissement (à 1 mg, consommée avant le coucher) et atténuation des effets du décalage horaire (à 0,5 mg). L'ANSES a émis en 2018 un avis de prudence sur ces compléments (voir section dédiée).
• 2 mg ou plus — la mélatonine bascule dans le statut médicament. En France, une seule spécialité dispose d'une AMM : Circadin 2 mg LP (libération prolongée), indiqué dans le traitement à court terme de l'insomnie primaire caractérisée par une mauvaise qualité du sommeil chez les adultes de 55 ans et plus, sur ordonnance, non remboursé par la Sécurité sociale. L'ANSM a précisé que les préparations magistrales à base de mélatonine ne sont autorisées que lorsque Circadin est indisponible ou inadapté. Il existe aussi des génériques (mélatonine Arrow LP, etc.) depuis 2022.

La Commission de Transparence de la HAS a attribué à Circadin un service médical rendu (SMR) faible et une amélioration du service médical rendu (ASMR) de niveau V (absence d'amélioration démontrée) dans l'insomnie primaire. Les deux essais de phase III sur lesquels repose l'AMM montraient des effets modestes sur l'échelle de qualité du sommeil : différences de traitement de 4 à 6 mm sur une échelle de -50 à +50 mm, avec seulement 26 à 47 % des patients traités montrant une amélioration cliniquement pertinente (contre 15 à 27 % sous placebo). La HAS a conditionné initialement son avis favorable au monitoring de l'impact sur les prescriptions de benzodiazépines en France.

Concrètement : un comprimé de 1 mg vendu en grande surface est un complément alimentaire. Une gélule de 5 mg vendue sur un site étranger est en infraction avec la réglementation française — et la dose n'est pas anodine.

Ce que montrent les études sur l'insomnie en général

Les données disponibles portent principalement sur deux effets :

• Endormissement : la mélatonine réduit le délai d'endormissement (sleep onset latency), avec un effet modeste mais reproduit dans plusieurs méta-analyses. L'effet est plus net lorsque l'horloge biologique est perturbée (travail de nuit, jet lag, syndrome de phase retardée). Il est moins convaincant pour les insomnies chroniques non circadiennes.
• Qualité et durée du sommeil : les données sont hétérogènes. Certaines études montrent une légère amélioration de la qualité perçue du sommeil ; d'autres ne retrouvent pas d'effet significatif sur le temps total de sommeil ou le nombre de réveils nocturnes. La méta-analyse de Ferracioli-Oda et al. (2013, PLoS ONE, 19 essais) conclut à une réduction modeste du délai d'endormissement (-7 minutes) et à une légère augmentation du temps de sommeil (+8 minutes), mais souligne que l'effet clinique reste limité.

La mélatonine aide plutôt à s'endormir qu'à rester endormi. Pour l'insomnie de sevrage des benzodiazépines — souvent caractérisée par des réveils nocturnes multiples, une architecture du sommeil profondément perturbée (réduction du sommeil lent profond, rebond de sommeil paradoxal) — son bénéfice est donc potentiellement partiel et principalement chronobiologique.

Mélatonine et arrêt des benzodiazépines : les études clé, avec les chiffres

Plusieurs essais ont spécifiquement étudié la mélatonine comme aide à la réduction ou à l'arrêt des benzodiazépines hypnotiques. Le tableau honnête de la littérature est plus contrasté qu'il n'y paraît de prime abord.

Garfinkel et al. (1999) — le signal positif le plus cité

Essai randomisé contrôlé en double aveugle, 34 patients âgés (moyenne 68 ans) sous benzodiazépines hypnotiques (principalement nitrazépam et triazolam). Les participants ont reçu soit de la mélatonine à libération contrôlée (2 mg/soir), soit un placebo, pendant 6 semaines, dans le cadre d'une procédure de réduction progressive. Résultats : 14 des 18 patients sous mélatonine ont pu arrêter complètement les benzodiazépines (78 %), contre seulement 4 des 16 sous placebo (25 %). La qualité du sommeil était significativement meilleure dans le groupe mélatonine en fin d'étude. Publié dans Archives of Internal Medicine.

Il s'agit du signal le plus fort de la littérature — mais l'effectif est très faible (34 patients) et l'étude date de 1999 avec des molécules peu utilisées aujourd'hui. Ce résultat n'a pas été reproduit avec la même ampleur dans les essais ultérieurs.

Lähteenmäki et al. (2014) — le signal négatif important, souvent sous-cité

Essai randomisé contrôlé en double aveugle, 92 patients âgés de 55 à 91 ans avec insomnie primaire et usage chronique de zopiclone, zolpidem ou témazépam. Les participants ont reçu de la mélatonine LP 2 mg (n = 46) ou un placebo (n = 46) pendant 1 mois de sevrage progressif, avec soutien psychosocial dans les deux groupes. Résultats à 6 mois : 14 patients du groupe mélatonine et 20 du groupe placebo étaient devenus non-utilisateurs — différence non significative. Au total, 34 patients sur 92 (37 %) étaient sans benzodiazépine à 6 mois, sans avantage mesurable de la mélatonine sur le placebo. Publié dans le British Journal of Clinical Pharmacology.

C'est l'essai le mieux dimensionné sur ce sujet — et il ne retrouve pas l'effet Garfinkel. Les auteurs soulignent que le soutien psychosocial seul suffit à obtenir un tiers d'abstinence à 6 mois, rendant difficile la détection d'un effet additionnel modeste.

Baandrup et al. (2016) — effet circadien documenté, effet sur le sevrage modeste

Essai randomisé contrôlé issu du protocole SMART, mélatonine LP 2 mg vs. placebo en complément d'un protocole de réduction des benzodiazépines chez des patients avec schizophrénie et usage chronique. La mélatonine a amélioré la stabilité du rythme circadien (interdaily stability, mesurée par actigraphie) de façon statistiquement significative, suggérant qu'elle aide à resynchroniser l'horloge biologique perturbée par l'usage prolongé. Effet modeste sur le sommeil subjectif et sur le taux d'arrêt. Publié dans BMC Psychiatry.

Wright et al. (2015) — méta-analyse, conclusion nuancée

Méta-analyse portant sur 6 essais contrôlés randomisés, 322 participants au total. Conclusion : aucun effet statistiquement significatif sur le taux d'arrêt complet des benzodiazépines (odds ratio 0,72, IC 95 % : 0,21–2,41, p = 0,59), avec une hétérogénéité importante entre études (I² = 76 %). Les effets sur la qualité du sommeil étaient également inconsistants. Les auteurs précisent qu'ils « ne peuvent pas exclure un rôle de la mélatonine » mais appellent à des essais plus larges et mieux conçus. Publié dans Drugs & Aging.

Zeraatkar et al. (2025) — la revue systématique la plus récente

Revue systématique et méta-analyse publiée dans le BMJ en 2025, portant sur l'ensemble des interventions pour faciliter la déprescription des benzodiazépines et apparentés. Sur la question spécifique de la mélatonine : 2 essais, 140 patients au total, niveau de certitude des preuves qualifié de "très incertain" (very uncertain). Les auteurs ne peuvent pas conclure à une efficacité de la mélatonine comme adjuvant au sevrage progressif. C'est la synthèse la plus exhaustive et la plus récente disponible.

Ce que montre la convergence des études

La réalité de la littérature est la suivante :

• Un seul essai (Garfinkel 1999, n = 34) montre un bénéfice fort sur le taux d'arrêt — mais il est petit, ancien, et porte sur des molécules peu prescrites aujourd'hui.
• Le seul essai bien dimensionné (Lähteenmäki 2014, n = 92) ne retrouve pas cet effet.
• Les deux méta-analyses disponibles (Wright 2015, Zeraatkar 2025) concluent à l'absence d'effet statistiquement démontré sur l'arrêt des benzodiazépines.
• L'effet circadien (resynchronisation de l'horloge) est, lui, mieux documenté (Baandrup 2016) et biologiquement plausible.

Conclusion honnête : le signal existe mais il ne s'est pas confirmé à grande échelle. La mélatonine n'est pas un outil prouvé pour arrêter les benzodiazépines. Elle peut, dans un contexte de sevrage bien encadré et principalement chez le sujet âgé sous benzos hypnotiques, aider à mieux traverser les nuits difficiles et possiblement stabiliser le rythme circadien. Elle n'agit pas sur les symptômes neurologiques du sevrage.

Ce que la mélatonine ne fait pas

• Elle n'agit pas sur les récepteurs GABA-A et n'a aucun effet sur les symptômes de sevrage d'ordre neurologique : anxiété, crispations musculaires, tremblements, sensations de choc électrique, hyperexcitabilité sensorielle. Elle ne prévient pas les convulsions.
• Elle n'est pas un substitut aux benzodiazépines : ne tentez pas de la prendre à la place de votre dose ou de réduire votre traitement brutalement. Une réduction non encadrée peut être dangereuse.
• Son effet sur le sommeil est avant tout chronobiologique (décaler ou stabiliser l'horloge), pas sédatif. Elle ne masque pas le système nerveux central comme le font les benzodiazépines.
• Elle n'améliore pas fiablement les réveils nocturnes ni le maintien du sommeil, qui sont souvent les plaintes principales du sevrage des benzodiazépines hypnotiques.

Avis ANSES 2018 : les compléments alimentaires appellent à la prudence

En 2018, l'ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation) a publié un avis (saisine 2016-SA-0209) sur les risques liés aux compléments alimentaires contenant de la mélatonine, à partir de 90 signalements d'effets indésirables collectés par la nutrivigilance entre 2009 et 2017 (somnolence, céphalées, vertiges, migraines, nausées, etc.).

L'ANSES recommande :

• Un usage ponctuel et de courte durée, avec encadrement médical conseillé.
• La prudence pour les personnes sous traitement médicamenteux (interactions possibles).
• De ne pas consommer de mélatonine dans les populations suivantes : femmes enceintes ou allaitantes, enfants et adolescents, personnes souffrant de maladies inflammatoires ou auto-immunes, d'épilepsie, d'asthme, de troubles de l'humeur, du comportement ou de la personnalité.
• De ne pas conduire ni utiliser de machines dans les heures suivant la prise, en cas de somnolence résiduelle.

L'ANSES s'est aussi interrogée sur la pertinence du maintien du statut de complément alimentaire pour certaines doses, soulignant que la frontière de 2 mg avec le médicament est réglementaire mais que les risques ne disparaissent pas en dessous de ce seuil.

Prudences et interactions à connaître

La mélatonine est généralement bien tolérée aux doses habituelles (0,5 à 1,9 mg en complément alimentaire), mais certaines situations appellent à la prudence :

• Somnolence résiduelle le matin, surtout aux doses élevées ou en libération prolongée — ne pas conduire ni utiliser de machines si vous vous sentez diminué.
• Fluvoxamine (Floxyfral) : cet antidépresseur est un puissant inhibiteur du CYP1A2, l'enzyme qui métabolise la mélatonine. La co-administration peut multiplier par 12 les concentrations plasmatiques de mélatonine. Si vous prenez de la fluvoxamine, évitez les compléments mélatonine sans avis médical.
• Anticoagulants (warfarine) : des interactions potentielles ont été signalées, bien que le mécanisme précis reste mal établi.
• Antidiabétiques et antihypertenseurs : des effets sur la glycémie et la pression artérielle ont été rapportés dans certaines études.
• Immunosuppresseurs : la mélatonine a des effets immunomodulateurs ; son association avec des traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, ciclosporine, etc.) appelle à la prudence.
• Association aux benzodiazépines en cours de sevrage : aucune interaction pharmacodynamique directe documentée, mais informez systématiquement votre médecin de toute prise complémentaire.
• Personnes âgées : la sécrétion naturelle de mélatonine diminue avec l'âge, ce qui peut expliquer pourquoi les essais ont surtout été menés chez les plus de 55 ans. Les doses efficaces sont souvent plus faibles que ce qui est disponible en complément alimentaire.

En pratique : comment elle est utilisée lors du sevrage

• Les essais ont utilisé de la mélatonine à libération prolongée (LP) à 2 mg, prise 30 à 60 minutes avant le coucher. En France, cette forme correspond à Circadin (sur ordonnance chez les plus de 55 ans) ou à ses génériques. Les compléments alimentaires en vente libre sont généralement à libération immédiate et à des doses de 0,5 à 1,9 mg.
• La forme LP (libération prolongée) est théoriquement plus adaptée à l'insomnie de sevrage car elle maintient des concentrations nocturnes plus stables, ce qui peut aider à réduire les réveils. La forme à libération immédiate agit surtout sur l'endormissement.
• Dans les études sur l'arrêt des benzos, la mélatonine était toujours associée à une réduction progressive encadrée — jamais prise isolément en substitution. Elle accompagne le sevrage, elle ne le déclenche pas.
• Le timing est important : prise trop tôt dans la soirée, la mélatonine peut provoquer de la somnolence prématurée et dérégler l'horloge. Prise trop tard, son effet sur l'endormissement est atténué. Le créneau habituel est 30 à 60 minutes avant l'heure d'endormissement souhaitée.
• Si vous souhaitez l'essayer, parlez-en d'abord à votre médecin, notamment si vous prenez d'autres médicaments, si vous êtes dans une population à risque identifiée par l'ANSES, ou si vous avez moins de 55 ans (hors AMM pour Circadin).

FAQ rapide

La mélatonine peut-elle aggraver le sevrage des benzodiazépines ?

Rien dans la littérature ne suggère qu'elle aggrave le sevrage. Elle n'agit pas sur les récepteurs GABA-A et n'a pas d'effet pharmacologique opposé aux benzos. L'inquiétude principale est l'absence d'effet bénéfique prouvé sur le taux d'arrêt, pas une aggravation active.

Quelle forme est la plus adaptée au sevrage — libération immédiate ou prolongée ?

Les essais cliniques sur l'arrêt des benzodiazépines ont utilisé exclusivement la forme à libération prolongée (LP 2 mg). Elle est théoriquement plus logique pour les réveils nocturnes, mais elle nécessite une ordonnance en France (Circadin). Les formes à libération immédiate (compléments alimentaires) agissent principalement sur l'endormissement.

La mélatonine crée-t-elle une dépendance ?

Non. Il n'existe pas de mécanisme de tolérance ou de dépendance documenté pour la mélatonine aux doses habituelles. Vous pouvez l'arrêter sans syndrome de sevrage.

Est-ce utile si mes benzos sont des anxiolytiques (diazépam, alprazolam) et pas des hypnotiques ?

Les essais disponibles portent presque exclusivement sur des benzodiazépines hypnotiques (triazolam, nitrazépam, zopiclone, zolpidem, témazépam). Il n'y a pas de données spécifiques sur l'arrêt des benzodiazépines anxiolytiques. L'effet chronobiologique peut rester pertinent pour l'insomnie associée, mais la prudence sur les conclusions est encore plus de mise.

Quelle dose sans ordonnance en France ?

Les compléments alimentaires légaux en France contiennent au maximum 1,9 mg par dose journalière. Les formes à 5 mg ou 10 mg vendues sur des sites étrangers sont en dehors du cadre réglementaire français. L'EFSA valide une allégation sur le sommeil à partir de 1 mg ; l'allégation jet lag est reconnue dès 0,5 mg.

Sources

• Garfinkel, D., Zisapel, N., Wainstein, J., & Laudon, M. (1999). Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Archives of Internal Medicine, 159(20), 2456–2460. PubMed 10665894
• Lähteenmäki, R., Puustinen, J., Vahlberg, T., Aarnio, P., Neuvonen, P. J., Partinen, M., & Kivelä, S. L. (2014). Melatonin for sedative withdrawal in older patients with primary insomnia: a randomized double-blind placebo-controlled trial. British Journal of Clinical Pharmacology, 77(6), 975–985. BJCP
• Wright, A., Diebold, J., Otal, J., Stoneman, C., Wong, J., Wallace, C., & Duffett, M. (2015). The Effect of Melatonin on Benzodiazepine Discontinuation and Sleep Quality in Adults Attempting to Discontinue Benzodiazepines: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs & Aging, 32(12), 1009–1018. PubMed 26547856
• Baandrup, L., Fasmer, O. B., Glenthøj, B. Y., & Jennum, P. J. (2016). Circadian rest-activity rhythms during benzodiazepine tapering covered by melatonin versus placebo add-on: data derived from a randomized clinical trial. BMC Psychiatry, 16, 348. PMC 5064925
• Zeraatkar, D., et al. (2025). Comparative effectiveness of interventions to facilitate deprescription of benzodiazepines and other sedative hypnotics: systematic review and meta-analysis. BMJ, 389, e081336. PMC 12171951
• Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-Analysis: Melatonin for the Treatment of Primary Sleep Disorders. PLoS ONE, 8(5), e63773. PMC 3656905
• Adattini, J. A., Wills, C., & Martin, J. H. (2025). Melatonin: A Review of the Evidence for Use in Hospital Settings. Pharmacology Research & Perspectives, 13(1), e70059. PMC 11751625
• ANSM. L'ANSM rappelle le cadre réglementaire concernant la réalisation de préparations à base de mélatonine. ansm.sante.fr
• ANSES. Compléments alimentaires contenant de la mélatonine — VigilANSES n°5. Juin 2018. vigilanses.anses.fr (PDF)
• Haute Autorité de Santé. CIRCADIN (mélatonine LP), hypnotique — Commission de Transparence. has-sante.fr